当人体细胞分裂时，它们必须首先精确地复制自己的DNA。DNA复制是所有生物体中最重要的过程之一，它充满了突变的风险，可能导致细胞死亡或癌症。

现在，在一项具有里程碑意义的发现中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和利兹大学的生物学家们在细胞中发现了一种多蛋白“机器”，它有助于控制DNA复制的暂停或停止，以确保其顺利进行。

这一发现发表在《细胞》杂志上，促进了对DNA复制的理解，有助于解释一系列令人费解的遗传疾病，并可能为未来神经和发育障碍治疗的发展提供信息。

“我们已经发现了细胞中一个关键的质量控制机制，”资深通讯作者Roger Greenberg医学博士，J. Samuel Staub医学博士，癌症生物系教授，宾夕法尼亚大学基因组完整性中心主任，宾夕法尼亚大学巴斯尔BRCA中心基础科学主任。

“我们体内每天都有数万亿个细胞分裂，这需要精确地复制我们的基因组。我们的工作描述了一种在DNA复制过程中调节蛋白质稳定性的新机制。我们现在对这个复杂的生物过程中的重要一步有了更多的了解。”

“后链”DNA复制的一个经久不衰的谜团

DNA复制过程是由多种具有高度特化功能的蛋白质复合物完成的，包括DNA的解绕和两条解绕DNA链的复制。这个过程类似于工厂的装配线，由大量皱巴巴的数据串组成的球被解开，允许特定的部分被修剪和复制。生物学家对这个过程是如何开始和进行的了解很多，但对它是如何停止或暂停的知之甚少。

先前的研究已经确定了一些蛋白质，它们通过诱导DNA链上的DNA复制成分的分解和再循环来阻止一条DNA链上的复制——即“前导链”。复制是如何在另一条链上停止的——“滞后链”——一直是个谜。

在这项研究中，研究人员使用低温电子显微镜、基于crispr的突变分析和其他先进技术来鉴定一种蛋白质复合物，该蛋白质复合物对滞后链具有中心的复制停止作用。

他们展示了这种四蛋白机器，他们称之为55LCC，与DNA及其相关的复制复合体结合。55LCC由两种被称为atp酶的类似马达的酶提供动力，似乎可以展开紧密折叠的复制复合体，使其被蛋白质剪切酶切碎并清除。

实验表明，55LCC的这种停止或暂停功能对DNA复制的顺利进行至关重要。研究人员发现，当55LCC缺失时，复制可能会受阻，受影响的细胞会停止分裂。

格林伯格说:“我们最终看到这些细胞的基因组稳定性发生了巨大变化，因为它们的染色体在细胞分裂过程中无法正确分离。”

研究人员猜测，55LCC可能不仅参与调控与细胞分裂相关的DNA复制过程，还参与调控DNA损伤性病变阻断复制的过程。

基础科学发现的临床意义

众所周知，帮助构成55LCC的酶的遗传突变与包括听力丧失、认知和运动障碍以及癫痫在内的儿童综合症有关。科学家在他们的实验中表明，这些致病突变倾向于降低55LCC的结构稳定性或影响其与其他蛋白质的相互作用。

格林伯格说:“这项工作有望标志着对这些严重神经发育综合症的深入了解的开始。”“最终，这一发现的影响可能会更广泛。它可能会导致减轻与55LCC功能障碍相关的临床问题，包括癫痫、听力损失、智力迟钝和骨髓功能不全。”

lcc也可能成为蛋白质循环的一种更通用的工具——蛋白质循环是另一个对细胞健康至关重要的过程。格林伯格和他的团队正在继续研究55LCC是如何工作和被调节的，包括了解告诉55LCC变得活跃并开始展开DNA复制复合体的精确信号。